阿爾茲海默病是最常見的神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為漸進性認知功能衰退和大腦萎縮，細胞外淀粉樣蛋白沉積和tau蛋白聚集導致的神經(jīng)纖維纏結(jié)被認為是阿爾茲海默病的兩大關(guān)鍵特征。目前，神經(jīng)免疫與淀粉樣蛋白和tau蛋白病理改變的關(guān)系仍知之甚少。小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要細胞組成，參與了發(fā)育、學習與記憶、神經(jīng)退行性疾病等生理與病理過程，屬于固有免疫應答的范疇，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也可能同時存在獲得性免疫應答。但中樞神經(jīng)免疫應答參與阿爾茲海默病的發(fā)生發(fā)展的具體過程仍是有待解決的重要科學問題。

近期，美國華盛頓大學醫(yī)學院的研究團隊通過結(jié)合阿爾茲海默病小鼠模型和患者樣本進行分析，揭示了神經(jīng)纖維纏結(jié)相關(guān)的異常固有免疫應答和獲得性免疫應答是神經(jīng)元死亡和腦萎縮的核心驅(qū)動力，干預這些異常免疫應答能有效的阻止神經(jīng)元死亡和腦萎縮，并能有效減輕神經(jīng)纖維纏結(jié)病理表型。此外，通過解析淀粉樣蛋白和神經(jīng)纖維纏結(jié)兩種病理改變相關(guān)的免疫細胞全譜系特征，發(fā)現(xiàn)了T細胞腦實質(zhì)浸潤與神經(jīng)纖維纏結(jié)及阿爾茲海默病嚴重程度顯著正相關(guān)。同時，阿爾茲海默病的重要風險基因APOE除了調(diào)控脂質(zhì)代謝外，在神經(jīng)免疫應答中也發(fā)揮了重要作用。進一步機制研究表明，小膠質(zhì)細胞和T細胞存在正反饋作用，激活型小膠質(zhì)細胞招募T細胞浸潤，T細胞招募到腦實質(zhì)后發(fā)生特異性T細胞表面受體富集，表明其接受了特異抗原遞呈并發(fā)生了克隆性擴增。利用CSF1受體抑制劑清除小膠質(zhì)細胞或給予T細胞中和抗體清除T細胞后，阿爾茲海默病小鼠模型中腦萎縮、神經(jīng)纖維纏結(jié)病理變化、小膠質(zhì)細胞的活化以及動物的學習記憶均顯著改善。

該研究打破了既往對腦實質(zhì)作為“免疫豁免”特區(qū)的認知，首次揭示了獲得性免疫應答同樣是中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫應答中不可或缺的組成部分，并揭示了固有免疫和獲得性免疫組成的異常免疫應答是神經(jīng)纖維纏結(jié)導致神經(jīng)元死亡和腦萎縮的關(guān)鍵機制，為治療阿爾茲海默病提供了新的切入點。相關(guān)研究結(jié)果于2023年3月8日以“Microglia-mediated T cell infiltration drives neurodegeneration in tauopathy”為題發(fā)表在《Nature》雜志上。

注：此研究成果摘自《Nature》，文章內(nèi)容不代表本網(wǎng)站觀點和立場。